Seit über 20 Jahren verleiht die Münchener Medizinische Wochenschrift ihren Arzneimittelpreis. Der in Berlin gekürt Preisträger 2010 ist ein Klassiker mit neuer Galenik: Das in der Therapie der Colitis ulcerosa seit Jahrzehnten bewährte Mesalazin (5-Aminosalicylsäure, 5-ASA), das als Mezavant® in Kombination mit der innovativen MMX®-Technologie in seiner Effektivität erheblich gesteigert wurde und nur noch einmal täglich eingenommen werden muss. Die Preisverleihung fand im Rahmen eines wissenschaftlichen Symposiums zum Thema: „Colitis ulcerosa: Auf der Suche nach der optimalen Therapie“ statt. Die wissenschaftliche Leitung hatte Prof. Stefan Schreiber, Direktor des Instituts für klinische Molekularbiologie der Christian-Albrechts-Universität Kiel.

v.l.n.r.: Dr. Michael Müller, Professor Dr. med. Franz Hartmann, Volker
Bierwirth, Dr. med. Dirk Einecke, Professor Dr. Hermann S. Füeßl

Ein Klassiker mit neuer Galenik

„Der MMW-Arzneimittelpreis 2010 geht an Mezavant®, das erste 5-Aminosalicylsäure-Präparat mit MMX®-Technologie, das durch eine Einmaldosierung eine wesentliche Verbesserung der Therapieadhärenz gewährleistet,“ erläuterte MMW-Schriftleiter Prof. Hermann S. Füeßl die Entscheidung für den diesjährigen Preisträger. Als älteste deutschsprachige ärztliche Fortbildungszeitschrift ehrt die MMW-Fortschritte der Medizin mit ihrem MMW-Arzneimittelpreis nicht die jüngsten therapeutischen Innovationen, sondern bewährte Substanzen, die durch fortlaufende pharmakologische und Therapie begleitende Forschung weiter entwickelt wurden und sich neue Indikationsfelder erschlossen haben. Die Entscheidung über die Vergabe des MMW-Arzneimittelpreises wird von der Chefredaktion, vertreten durch Dr. Dirk Einecke, und die Schriftleitung der MMW-Fortschritte der Medizin nach Konsultation international bekannter Kliniker, Grundlagenforscher und klinische Pharmakologen getroffen.


Die Geschichte der CED-Therapie

Prof. Schreiber gab anschließend einen Überblick über die Geschichte der zu den Chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) gehörenden Colitis ulcerosa (CU) und ihrer Therapie. Das Krankheitsbild der Colitis ulcerosa wurde zu Beginn des letzten Jahrhunderts erstmalig im Detail von Sidney C. Truelove und Mitarbeitern in Oxford beschrieben. Es weist einige sehr typische Charakteristika auf: Die Colitis ulcerosa beginnt stets im Rektum und breitet sich von dort aus verschieden weit in den Dickdarm aus, gelegentlich sogar in den unteren Dünndarm. Sie ist gekennzeichnet durch einen chronisch rezidivierenden Verlauf mit erheblicher entzündlicher Aktivität. Die Symptomatik beinhaltet kolikartige Schmerzen und blutige Durchfälle, aber auch eine systemisch toxische Entzündungskonstellation. Zu den extraintestinalen Manifestationen gehören Arthritiden peripherer Gelenke und der Iliosakralgelenke, primär sklerosierende Cholangitis, Erythema nodosum und Augenbeteiligungen wie Uveitis oder Episkleritis.

Unbehandelt kann die Colitis ulcerosa sogar zum Tode führen, speziell durch das toxische Megacolon, eine früher gefürchtete Komplikation. Noch in den fünfziger Jahren starben bis zu 30 Prozent der Patienten innerhalb von zehn Jahren nach Diagnosestellung. Allerdings war auch die Prognose der mit der chronischen Krankheit überlebenden Patienten nicht gut. Unbehandelt ist die Colitis ulcerosa hochgradig mit dem Auftreten von kolorektalen Karzinomen assoziiert. Diese treten dann bis zu vierzigfach häufiger als in der Normalbevölkerung auf.


Antientzündliche Therapie

Mit der Einführung von Kortison und 5-Aminosalizylsäure-Derivaten in die Therapie der Colitis ulcerosa wurde eine Trendwende eingeleitet. Damals wie heute wurde und wird hoch dosiertes Prednison verwendet, um einen akuten Krankheitsschub zu behandeln. Als erstes remissionserhaltendes Medikament wurde Salazosulfapyridin entwickelt, eine Verbindung zwischen einem Sulfapyridin-Trägermolekül und einem Molekül 5-ASA. Die beide Moleküle verbindende Stickstoffbrücke verhindert eine Resorption nach oraler Aufnahme. Erst die Spaltung des Stickstoffs durch Bakterien des Dünndarmes führt zu einer Freisetzung von 5-ASA und damit zu einer lokalen Therapie der entzündeten Darmschleimhaut.

Eine Weiterentwicklung waren Tabletten, bei denen 5-ASA durch einen pH-abhängigen löslichen Harzüberzug (EUDRAGIT) an der Auflösung vor Erreichen des terminalen Ileums gehindert werden, sowie Pellet-Formulierungen, in denen kleine, mit Zellulose beschichtete Kugeln, die mit 5-Aminosalicylat gefüllt sind, bis in den unteren Dünndarm transportiert werden, wo sie langsam beginnen, sich aufzulösen. Hier wird der Auflösungsprozess durch die Zeit und nicht durch den pH-Wert gesteuert. Auch diese Formulierungen sind jedoch insofern limitiert, als dass Patienten hiervon bis zu 12 Tabletten einnehmen müssen, die über drei Tagesdosen verteilt sind.

Die derzeit jüngste Innovation in der Formulierung von 5-Aminosalicylat, die MMX®-Technologie (MMX: Multi Matrix), wurde entwickelt, um diese Limitation zu überwinden. Ziel war es, eine so erhebliche „Packungsdichte“ von 5-Aminosalicylat zu ermöglichen, so dass nur noch eine Einmalgabe notwendig ist. Bei der MMX®-Technologie wird ein Matrixschwamm als Grundsubstanz genutzt, der in einem sehr kleinen Verhältnis mit 5-Aminosalicylat vermischt wird. Zusätzlich wird eine EUDRAGIT-Überziehung aufgebracht, um die Magenpassage zu überstehen. Nach Erreichen eines geeigneten pH-Werts beginnt der Freisetzungsprozess, wobei das Matrixpolymer zu einer sehr langsamen Freisetzung und einer Gel-artigen Auflösung der Tablette führt. Dieses stellt sicher, dass die entzündete Colonmucosa möglichst gut von der enthaltenen Wirksubstanz 5-ASA benetzt wird. In großen Studien konnte gezeigt werden, dass die Einmalgabe von 5-ASA MMX® für die Patienten mit Colitis ulcerosa sowohl zur Induktion einer Remission als auch zum Erhalt eines entzündungsfreien Zustandes ausreicht. Auch kann eine Dauertherapie mit 5-Aminosalicylaten die Häufigkeit des kolorektalen Karzinoms bei Patienten mit Colitis ulcerosa bis auf die Werte in der Normalbevölkerung reduzieren. Innovationen im Bereich der Basistherapie wie das 5-ASA MMX® sind daher eine essentielle Voraussetzung für eine Kontrolle des Krankheitsverlaufs und eine Verbesserung der langfristigen Prognose der Patienten.


MMX®: Innovation fördert Compliance

Auf die Bedeutung der Anwendungsart von Medikamenten bei der Colitis ulcerosa wies Dr. Gian Carlo Naccari, Leiter der Abteilung für Chronisch entzündliche Darmerkrankungen bei Cosmo Pharmaceuticals. Naccari war einer der Wegbereiter der MMX®-Technologie, die von Cosmo S.p.A. und Giuliani S.p.A. entwickelt und patentiert wurde. 2002 erwarb die Firma Shire die Rechte zur Entwicklung und Vermarktung von 5-ASA-MMX®. Bereits 1987 begleitete Naccari die Markteinführung des ersten 5-ASA-Präparates (Asacol Giuliani) zur Behandlung von CED.

In seinem Vortrag betonte Naccari die Bedeutung der Compliance für den Therapieerfolg. Ebenso wichtig ist es gleichzeitig, dass der Wirkstoff an den Ort des Krankheitsgeschehens transportiert wird. Besonders problematisch ist in diesem Zusammenhang die Verordnung von 5-ASA-haltigen Suppositorien und Klystieren, deren regelmäßige Anwendung nur die wenigsten Patienten in ihren Alltag integrieren können oder wollen. Und auch die tägliche Einnahme von oftmals vielen Tabletten wird nur selten durchgehalten. Die Folge waren ungünstige Krankheitsverläufe. Hier schafft die Entwicklung von Mezavant® Erleichterung für die Betroffenen, die nur noch einmal täglich ihr Medikament einnehmen müssen.


Step-Up: Schrittweise Intensivierung der Colitis ulcerosa-Therapie

In jüngster Zeit ist die Therapie mit Mesalazin (5-ASA) wieder „trendy“ geworden, sagte Prof. Franz Hartmann, medizinischer Direktor der Katholischen Kasper Kliniken, Frankfurt. Einerseits wegen der seit einigen Jahren gewonnenen Erkenntnis, dass hohe Dosen von Mesalazin, erfolgreich als Einmaldosis pro Tag eingenommen, die Krankheitsaktivität reduzieren. Andererseits hat die Entwicklung neuer Galeniken die Freisetzung des Mesalazin im gesamten Colonverlauf befördert. In jedem Fall ist die lokale (rektale oder orale) Zufuhr von 5-ASA der erste Schritt einer verlaufs- und leitliniengerechten Therapie der Colitis ulcerosa. Bei unzureichendem Ansprechen folgt als nächstes der topische oder systemische Einsatz von Glucocorticoiden. Bei refraktärem oder chronisch aktivem Krankheitsverlauf kommen Immunsuppressiva wie Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin, Ciclosporin/Tacrolimus und seit kurzem auch die Therapie mit monoklonalen Antikörpern gegen den Tumornekrosefaktor zur Anwendung.

Eine chirurgische Intervention im Sinne einer Proktokolektomie wird bei erfolgloser medikamentöser Therapie oder bei der Entwicklung von Komplikationen wie Stenosen, Perforation oder Nachweis intraepithelialer Neoplasien durchgeführt.

Die Entscheidung, welche Therapie für den individuellen Colitis ulcerosa Patienten die Geeignete ist, wird von der Krankheitslokalisation und der Krankheitsaktivität abhängig gemacht.


Colitis ulcerosa und Schwangerschaft

Überwiegend junge Patienten zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr erkranken an der Colitis ulcerosa, erklärte Dr. Stefanie Howaldt, Inhaberin einer Schwerpunktpraxis für Chronisch entzündliche Darmerkrankungen in Hamburg. Gerade für diese Altersgruppe aber ist die Familienplanung ein wichtiges Thema. Dabei führen Krankheitsverlauf und potentielle Nebenwirkungen von notwendigen Medikamenten häufig zu Unsicherheit bei den Patienten und Therapeuten. Durch vorausschauende Planung können diese Risiken minimiert werden, so dass bei Patienten mit Chronisch entzündlichen Darmerkrankungen kein wesentlich erhöhtes Schwangerschaftsrisiko im Vergleich zur Normalbevölkerung besteht. Dennoch werden viele Fragen aufgeworfen, die in Zentren mit großer Erfahrung in der Thematik sicher am besten beantwortet werden können.